Dr. Volker von Baehr: Die chronische Entzündung bei Tumorpatienten – Labormarker zur Statusbestimmung und zum Monitoring immunmodulierender Therapiemaßnahmen

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Beschreibung

Dr. Volker von Baehr: Die chronische Entzündung bei Tumorpatienten –  Labormarker zur Statusbestimmung und zum Monitoring  immunmodulierender Therapiemaßnahmen

Der Begriff der chronischen Entzündung darf nicht mit einer per se als sinnvoll anmutenden Aktivierung des Immunsystems gleichgesetzt werden. Eine chronische Entzündung beim Tumorpatienten geht ähnlich wie bei Patienten mit anderen chronisch entzündlichen Systemerkrankungen nahezu immer nicht nur mit erhöhten proentzündlichen Zytokinen im Blut einher sondern auch mit oxidativem- und nitroastivem Stress, einer gestörten Mitochondrienfunktion sowie gestörtem Spurenelement- und Vitaminhaushalt. Insofern überrascht es nicht, dass eine chronische Entzündung häufig mit einer reduzierten Funktionalität von Lymphozyten, Granulozyten und Natürlichen Killerzellen assoziiert ist. Das Ziel, die Immunfunktion des Patienten zu verbessern, ist daher allein über eine "immunstimulierende" Therapie häufig nicht zu erreichen. Oft ist das Gegenteil der Fall: Jede immunstimulierende Therapie ist auch eine proentzündliche Therapie! Eine Immunstimulation muss "flankiert" sein von einer ausgewogenen substituierenden Therapie (Spurenelemente, Antioxidanzien etc.) aber letztlich auch von der Elimination kontraproduktiver entzündungsauslösender endogener und exogener Umwelteinflüsse. Insofern sollten Tumorpatienten immer auch als "Umweltpatienten" angesehen werden. Der Erfolg jeder immunstimulierenden oder immunmodulierenden Therapie hängt von der Indikationsstellung und von individuellen Verlaufsparametern ab. Eine Immunstimulation muss indiziert sein, das heißt, es sollte vorher nachgewiesen sein, dass die funktionellen immunparameter (v.a. LTT-Immunfunktion, NK-Zell-Zytotoxizitätstest, TH1/TH2-Ratio) tatsächlich erniedrigt sind. Die Stimulation eines funktionell intakten Immunsystems ist wegen der Gefahr einer Überstimulation und der Induktion systemischer Entzündungsmechanismen fast immer kontraindiziert. Hier sind oft immunrestaurative Therapien (Spurenelemente, Glutathion, Thymuspeptide etc.) zielführender. Weiterhin sollte vor einer Immunstimulation ausgeschlossen sein, dass nicht schon per se eine signifikante (Über)immunaktivierung besteht. Dieses kann über den Nachweis von proentzündlichen Zytokinen im Serum (TNF-kappa, IFN-kappa, IP-10) und antientzündlichen Mediatoren (TGF-kappa, IL-10) geschehen. Auch im zellulären Immunprofil ist eine Aktivierung an Hand der HLADR + oder CD25-positiven T-Lymphozyten erkennbar. Auch wenn es sich letztlich nur über die genannten Immunfunktionsanalysen sicher klären lässt, ob sich die Immunkompetenz unter immunstimulierender Therapie (z.B. mit Mistel-, Organ- oder Mikroorganismen-haltige Präparaten) verbessert, stehen heute einige quantitative Laborparameter des zellulären Immunprofils zumindest zur Verlaufskontrolle zur Verfügung. 

1. Die regulatorischen T-Zellen im Blut sollten nicht ansteigen

Die regulatorischen T-Zellen (Tregs) sind eine wichtige Untergruppe der CD4-Zellen (normal ca. 4-10%) Sie nehmen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz ein, die bei Tumorerkrankungen kontraproduktiv ist. Tregs hemmen die Effektorfunktionen von zytotoxischen T-Zellen, NK-Zellen und anderen Immunzellen gegen Tumorantigene und unterstützen somit das Tumorwachstum. Es konnte eine direkte Korrelation zwischen der Anzahl der Tregs und dem Status des Tumors nachgewiesen werden. Fortgeschrittene Tumorstadien zeigten dabei eine zunehmende Infiltration des Gewebes mit Tregs. Zudem konnte ein inverser Zusammenhang zwischen der Anzahl der Tregs im Tumorgewebe und der Überlebensrate aufgezeigt werden. Tregs eignen sich sehr gut als Verlaufsmarker bei immunmodulierenden Therapien. Prognostisch günstig ist, wenn sie abfallen oder zumindest nicht ansteigen. Labordiagnostisch werden Tregs zytofluorometrisch anhand der Markerkonstellation CD4+/CD25high/CD127Iow identifiziert.

Additiv zu diesem Nachweis wird auf Tregs das Oberflächenmolekül CD39 nachgewiesen. CD39 ist ein membranständiges Protein (Ektoenzym), welches die Umwandlung von ATP bzw. ADP in AMP bewirkt. Das AMP wird extrazellulär in Adenosin umgewandelt, welches immunsuppressiv wirkt. Der Nachweis der CD39+ Tregs-Fraktion kann somit einen Hinweis geben über die aktuelle immunsuppressorische Kapazität der Tregs.

2. Nur die CD28-oositiven C08-Zellen mit zvtotoxischer Effektorkapazität dürfen ansteigen

Der häufig auch heute noch falsch verwendete Begriff CD8-Suppressorzellen für die gesamte CD8- Population ist überholt. Der "CD28-Status" differenziert die CD8-Lymphozyten in Zellen mit zytotoxischen Eigenschaften und solche, die tatsächlich eine suppressorische (immunsuppressive) Funktion innehaben. Es ist verständlich, dass eine immunstimulierende Therapie zum Ziel hat, den Anteil an zytotoxischen, d.h. CD28-positiven CD8-Zellen zu erhöhen.

3. Wie ist die Thvmus-Restfunktion des Patienten?

Der Oberflächenmarker CD31 charakterisiert eine Subpopulation der naiven C04+-Helferzellen, die erst kürzlich den Thymus verlassen haben. Man spricht von „recent thymic emigrants – RTE-Zellen". Der Anteil der CD31+ naiven CD4-Zellen im Blut ist somit ein Maß für die verbliebene Thymus- Restfunktion. Eine verminderte Thymusfunktion äußert sich in einer reduzierten "Nachschubfähigkeit" an jungfräulichen T-Lymphozyten vor allem dann, wenn z.B. nach Chemooder Strahlentherapie ein verstärkter "Verbrauch" stattfindet. Die Untersuchung ist somit sinnvoll vor immunologisch belastenden Therapien zur Abschätzung der Regenerationsfähigkeit und evtl. Planung früher Intervention (Immunrestaurations-Marker).

Ist eine TH1-Polarisation erreicht worden?

Diese Analyse erfolgt nicht im quantitativen Immunprofil sondern durch Messung von Interferon-gamma (IFNy = TH1) und Interleukin-4 (IL4 = TH2) nach Stimulation mit einem Superantigen der im Labor isolierten T-Lymphozyten des Patienten. Die Messung lymphozytär herrührender Zytokine im Blut ist nicht aussagekräftig, da sie selbst bei schweren Dysbalancen in zu geringen Mengen abgegeben werden. Ziel einer immunstimulierenden Therapie ist immer eine TH1-Polarisation (d.h. IFN-y t, IL-4 1). IFN-y bzw. die IFN-y-produzierenden TH1- Zellen sind die wichtigsten Effektorzellen die zur Elimination "entarteter" Zellen beitragen.

Im Vortrag werden alle genannten Laborparameter dargestellt und an Hand von Beispielbefunden das empfohlene diagnostische Vorgehen beim Immunmonitoring eines Tumorpatienten erörtert.

Über Dr. Volker von Baehr:

Studium der Medizin an der Humboldt-Universität Berlin 1990-1996, anschließend Tätigkeit im Institut für Medizinische Immunologie an der Charité Berlin.

Beruflicher Werdegang:

1997-1999 Tätigkeit in den Medizinisch Immunologischen Laboratorien München (Dr. Bieger)

2000 Niederlassung in Berlin, seit 2002 Leitung des immunologisch orientierten Speziallabors im Institut für Medizinische Diagnostik Berlin

Spezialgebiete:

Optimierung und klinische Validierung zellulärer immunologischer Testverfahren

Entwicklung zytokinbasierter zellulärer Immunteste zum Nachweis von Zahnersatzmaterialsensibilisierungen.

Untersuchungen zur Pathogenese von Lokalanästhetika-Sensibilisierungen

Implantat-assoziierte Arthritis
Lieferung: Video-DVD; Spieldauer: ca. 46 Min.; Format: 16:9, produziert mit 2 Kameras
Vorschau:

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Den kompletten Vortrag erhalten Sie zum Streaming hier über Vimeo (Anmeldung und Zahlung bei Vimeo erforderlich) jetzt ansehen: https://vimeo.com/191674131

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